·病例信息·

患者，女，12岁

主诉：自幼协调能力发育异常。

现病史：1岁2个月学走路，行走不稳，变化不大。

既往史：父母非近亲，家族中无类似疾病患者，弟弟、妹妹自幼运动发育正常。

体格检查：语速慢，细小水平眼震。肌张力偏低，腱反射减弱，病理征(-)。指鼻跟膝胫不稳，动作性震颤。

辅助检查：头颅MRI：小脑中度萎缩；trio全外显子组测序检测：KCNC3基因错义变异，来自母亲。

诊断：共济失调。

基因检测结果：

KCNC3基因(NM_004977)c.1268G>A(p.Arg423His)杂合变异，根据ACMG指南，该变异评估为致病性变异(Pathogenic)；家系分析结果：受检者父亲野生型，母亲杂合。

·临床诉求·

1. KCNC3 基因错义变异为母源，但母亲无症状且无家族史，不符合家系共分离。

2. 常染色体显性脊髓小脑共济失调的发病年龄一般比较晚，与本病例不符。

3. 是否存在其他可疑遗传学病因？

·trio全外显子组测序数据重分析·

结果与分析：

1. 检出KCNC3基因c.1268G>A（p.R423H）杂合变异，该变异评估为致病性变异（PS4+PP1_Strong+PS2+PS3+PM2_Supporting）。经家系NGS数据分析，受检者母亲携带该变异，根据变异深度与总深度的比值计算，突变比例约为22%，突变细胞比例约44%。母亲可能由于嵌合无明显症状。

2. 查阅文献报道，携带KCNC3基因c.1268G>A（p.R423H）杂合变异的脊髓小脑性共济失调患者中有详细发病年龄信息的至少有7名患者发病年龄<3岁；合作机构本地数据库中，检出2例共济失调、小脑萎缩患者携带该变异，均于儿童期发病。

3. 数据重分析未检出其他可疑遗传学病因。

综上，支持受检者诊断为KCNC3基因c.1268G>A（p.R423H）杂合变异导致的脊髓小脑性共济失调13型。

补充信息：该病例已进行受检者外公外婆位点分析，均未携带该变异，受检者母亲为新发变异。

参考文献：PMID：19953606、25756792、28467418

·基因与疾病介绍·

KCNC3（OMIM：176264）基因杂合变异可以导致常染色体显性遗传的脊髓小脑性共济失调13型（Spinocerebellar ataxia 13；OMIM：605259）。

脊髓小脑性共济失调13型的临床表现包括听力障碍、视神经萎缩、眼球震颤、尿失禁、进行性小脑性共济失调、共济失调步态、四肢共济失调、辨距障碍、肌张力减退、运动发育迟缓、无法运行、构音障碍、反射亢进、智力障碍、学习困难、小脑萎缩。该疾病的发病年龄可变，从童年到成年后期都有可能发生，并且疾病进展缓慢。

·病例咨询小结·

基因检测数据分析时未关注或考虑母亲可能嵌合的提示，变异解读时未提及已报道的该变异致病患者具体发病年龄等信息，以上两点是造成临床医生诊断及咨询时疑惑的主要原因。

提示：发现携带显性遗传疾病相关基因“杂合”变异且无明显临床症状时，别忘了考虑嵌合可能。另外，对于变异的解读，除了关注致病性评估外，还需要总结已报道病例的临床信息，尤其是不符合疾病一般典型临床特征的信息，与受检者临床情况做比对，为临床遗传咨询提供参考。

基因检测的重点是数据分析和解读，不同机构间由于获得的临床信息完整度不同，解读人员的经验和本地数据库等因素影响，导致可能分析到不同的结果或解读存在差异，对基因检测结果咨询存在疑问时，可以考虑在不同的机构进行基因数据重分析与解读。

·会元基因数据重分析服务·

收集受检者目前临床信息，对既往基因检测原始数据（Fastq格式）进行评估，采用表型驱动的分析方法进行数据重分析，重点关注受检者所提供的临床/家族病史信息相关的基因。

临床适用情况：

1、基因检测未分析到与表型明确相关的变异

2、基因检测结果与临床诊断不相符

3、有新临床表型补充

4、家庭进行产前诊断/辅助生殖等重要临床决策前

5、其他临床医生认为需要数据重分析的情况