咨询背景及咨询诉求

李*，26岁，G1P0。自孕26周开始彩超检查提示胎儿肱骨、股骨小于同孕周3.1个标准差，后行羊膜腔穿刺术查羊水核型分析及CNV均未见异常，孕31周左右复查彩超：胎儿肱骨、股骨分别小于同孕周4.4和3.8个标准差。家属决定引产，医生协助咨询引产时需要进行哪些检查，指导再生育。

无家族史。

咨询诉求

1	遗传检测技术路线和策略制定
2	生育风险评估/生育指导

孕期彩超检查结果

孕26周彩超检查结果

孕30周彩超检查结果

首次遗传咨询

1、建议引产时行胎儿医学检查，关注胸廓形态。

2、产前诊断结果排除染色体大尺度拷贝数异常导致胎儿异常，建议留存组织样本，可考虑进行分子遗传学检测，第一步重点怀疑软骨发育不良（FGFR3），第二步可行全外显子组测序。

3、根据遗传学检测结果评估家系再生育风险，指导生育。

引产物分析

01、引产物病理检测

引产后未进行胎儿外形、内脏等检查，未有体貌等描述（建议建立这样的常规：引产的胎儿需要进行医学检查，包括体表的一般观察、病理解剖、血尿生化检测和遗传学检测，以获取表型资料。以便综合分析，为下次妊娠的对策提供依据。）

02、外显子组测序

全外显子组检测结果：

03、补充临床信息

孕期羊水正常，有过一次孕检提示心胸比值偏大，提示胸廓发育不良？头围大于实际孕周，四肢与孕周相比有越来越小的趋势。

第二次遗传咨询

01、全外显子组检测结果分析

1）WDR60基因c.2615A>T（p.D872V）变异的致病性分析：

该变异未见文献报道，未在正常人群频率数据库中收录（PM2）；该变异位于WD 5重复结构域（第849-898位氨基酸），生物信息分析软件SIFT、Mutation Taster和PolyPhen2均预测有害（PP3）。根据现有证据该变异为临床意义未明变异。

2）胎儿基因型分析：

胎儿为“纯合”突变，父亲携带该杂合突变，母亲未携带，二代数据挖掘提示，受检者7号染色体可能存在约523Kbp大片段杂合缺失（chr7:158414869-158937553），该区域包含的主要基因有WDR60、ESYT2和VIPR2等。提示胎儿存在该WDR60的复合杂合变异，有可能为胎儿致病原因。

3）WDR60基因所致疾病及临床表现：

WDR60基因编码的蛋白是WD重复蛋白家族的成员，WD重复序列是包含gly-his和trp-asp（GH-WD）在内的大约40个氨基酸的最小保守区域，这有助于形成异源三聚体或多蛋白复合物，该家族成员参与各种细胞过程，包括细胞周期进程、信号转导、细胞凋亡和基因调控。

WDR60基因发生变异可以引起短肋骨胸廓发育不良或伴多指/趾畸形8型（OMIM 615503），是一种常染色体隐性骨骼纤毛类疾病。其典型特征为胸廓缩窄、肋骨短、管状骨短、髋臼顶盖有“三叉戟”外观。此外产前超声通常会提示四肢长骨较短。

02、咨询意见

1）建议：对受检者及父母针对以上区域验证（芯片、QPCR、gap-PCR等方法），明确缺失真实性及来源。

2）若母亲携带该缺失变异，则夫妻双方再生育胎儿携带与先证者相同的WDR60复合杂合变异的可能性是25%。虽然c.2615A>T（p.D872V）致病性暂不明确，但位于关键结构域，及胎儿临床表现与WDR60基因所致疾病的部分临床表型一致，若母亲携带该缺失变异，则高度怀疑 WDR60基因复合杂合变异是胎儿患病的原因。

3）关于再生育的咨询：因不是临床病人的检测，而是胎儿的，临床信息不全面，也有可能很多临床表现胎儿还没有表现出来，所以目前临床诊断不明确。需要注意存在WDR60基因不是胎儿患病原因的风险，不管将来选择哪种生育方式，要知晓存在这种情况的风险。

4）再生育时可以考虑进行产前诊断+超声波诊断的方式。若产前诊断胎儿携带与这一胎相同的WDR60复合杂合变异，除常规孕检外，应加强超声波检查监控胎儿骨骼等发育指标，根据产前基因诊断结果结合超声波结果综合判断胎儿情况。

5）需要注意的是，家属在备孕前应向相应的产前诊断中心咨询，了解该病例产前诊断的可行性。若确认可进行产前诊断，则按产前诊断中心的要求，由产前诊断中心对前期第三方检测机构的基因检测结果进行验证（一般需至少4周），结果确认后在合适的孕周采集绒毛（孕12周左右）或羊水（孕18周左右），进行产前诊断。各产前诊断中心的检测周期及采样孕周可能有差异，具体请以产前诊断中心告知的信息为准。

6）关于家属询问的有关辅助生殖胚胎植入前诊断（PGD）的问题，建议家属向生殖医学中心咨询详细信息。因目前诊断结果不明确，即使进行PGD，也需注意WDR60基因复合杂合变异有可能不是胎儿患病的原因这一风险，胚胎植入后仍需超声波密切监控胎儿骨骼发育指标，结合超声波结果综合判断胎儿情况。

总结

孕期检查胎儿异常、怀疑有遗传因素的病例，建议在家属知情同意情况下，引产时联合产科、新生儿科、儿科等对胎儿行胎儿医学检查，包括临床病理、体检、解剖等，留存胎儿生物组织样本、影像学资料，为后期明确病因、指导家庭再生育做好准备。

该病例因为只有胎儿宫内影像学表型，未进行引产后的医学评价，将胎儿异常归因为WDR60的变异的证据还不充分。再次妊娠，若只着眼于检测WDR60基因的检测，存在误判风险，而超声波的监测可能更有临床意义。

病例来源：石家庄妇幼保健院会元遗传门诊

咨询专家：黄尚志

门诊医生：焦红燕

遗传咨询助理：任  雪

石家庄市妇幼保健院

会元遗传门诊

• 河北省产前诊断分中心石家庄市妇幼保健院会元遗传门诊，借助北京的专家资源优势和现有最先进的检测技术，对出生缺陷患儿尽可能做出明确的诊断，找到治疗方向，在当地就医，免除其长途跋涉异地就医之苦，大大减轻家庭经济负担。对于生育过异常孩子打算再次怀孕的家庭，可进行孕前遗传学咨询，分析遗传风险，避免再次生育异常儿；孕期进行产前诊断，筛查出生缺陷儿，指导患者及家属做出正确的生育决定。

  
  

• 会元遗传门诊由著名遗传学专家黄尚志教授牵头，联合国内外遗传领域权威专家，将遗传咨询落户到石家庄市妇幼保健院。结合石家庄市妇幼保健院自身的医疗技术优势和地区辐射优势，力求为河北地区遗传病患者服务，避免遗传缺陷的发生，提高新生儿出生质量，造福河北千家万户。

  
  

• 每周二、四下午1：30-5：00北京遗传学专家线上会诊，针对遗传咨询解疑答惑，为患者提供疑难重症远程医疗服务。

  
  

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