咨询背景

    咨询者，女，32岁，有过两次不良孕产史（G2P1），第一次妊娠胎儿在孕4个半月时胎停，第二次妊娠胎儿在孕3个月时B超检查显示NT增厚（4.4mm），之后多次孕检B超均显示胎儿发育落后，因宗教信仰，未行产前诊断等干预，最终足月顺产女婴，死产。

      产科医生描述新生儿脑部畸形，并怀疑与遗传性疾病相关，与家属沟通，拍照留下新生儿照片资料，进行尸检。送脐带样本及父母外周血样本进行染色体畸变检测，并建议家属联系专业人员进行遗传咨询。

咨询诉求

生育风险评估/生育指导

收集并整理相关检查结果

我们对咨询者两次妊娠孕期的相关临床信息进行收集并整理：

第一次妊娠

胎儿孕期中期唐筛结果：18三体高风险，NIPT低风险，无其他信息。

第二次妊娠

胎儿临床信息相对较全：

1）有完整的孕期超声检查结果：孕3月开始B超检查出现异常，主要结果如下：

2）新生儿尸检病理检查：患婴，女，明显小于实际孕周，头颅偏小，局部颅骨突出，后囟门已闭合，颅骨骨缝呈骨性连接，脑组织体积小，侧脑室增宽，全身皮肤水肿，表皮角化过度。

3）染色体微缺失检测：二胎脐带样本及夫妻双方外周血样本均未见100kb以上已知的、明确致病基因组拷贝数变异。

检测前咨询

首次咨询意见反馈

因第二次妊娠临床信息相对完整，以此新生儿为主做以下讨论：

根据现有结果（新生儿表型可能不完善，缺乏明确临床诊断，遗传学检测欠缺），我们仅能排除染色体大尺度拷贝数异常导致胎儿异常，很难评估夫妻再生育风险。

由于已经不可能再获取进一步的临床表型，寻求临床诊断，我们建议家属尝试通过分子遗传学检测新生儿样品寻找病因。建议首选家系全外显子检测，并向检测机构提供详细的相关信息，以辅助分析。

分子遗传学检测结果

新生儿单人全外显子组测序检出PHGDH基因c.946-2A>G和c.1117G>A(p.A373T)复合杂合变异，变异致病性评级均为疑似致病性变异。

遗传解析

       PHGDH基因编码3-磷酸甘油酸脱氢酶，参与丝氨酸生物合成途径。PHGDH基因发生变异可以引起Neu-Laxova综合征1型（OMIM 256520），呈常染色体隐性遗传。

     Neu-Laxova综合征首先由Richard Neu博士在1971年和Renata Laxova博士在1972年描述为在具有多种畸形的兄弟姐妹中的致死性疾病。该病非常罕见，在医学文献中报道的病例约60例（From OrphaNet online）。

      Neu-Laxova综合征临床表现比其他丝氨酸缺乏相关疾病要更严重，以严重的宫内生长受限、小头畸形、鱼鳞病和面部畸形为特征。其中中枢神经系统异常可能包括无脑回畸形、小脑发育不全和/或胼胝体异常/发育不全、脑室扩大等，异常的面部畸形特征包括严重的眼突出伴睑外翻、眼距宽、小颌畸形、鼻子扁平和外耳畸形等。

检测后咨询

生育风险评估及生育指导

结合新生儿已有临床信息及新生儿照片评估分析，新生儿临床表现与Neu-Laxova综合征表型基本吻合，检出的PHGDH基因复合杂合变异为患病原因的可能性极大。但因新生儿已故，临床信息有限，不能再进行临床评估，不能完全排除其他未发现的变异的可能。

Neu-Laxova综合征为常染色体隐性遗传，夫妇双方均为致病变异携带者，每胎再生育患儿的概率为1/4；生育与父或母一样为PHGDH基因杂合变异携带者概率为1/2；生育未携带家系变异的孩子概率为1/4。即生育健康孩子的概率为75%（3/4）。

在知晓生育风险的前提下，咨询家庭可以选择的生育方式有：

因家庭有宗教信仰，咨询过程中我们特殊提醒家属，要充分考虑“自然受孕+产前诊断”结果将面临的情况及可能的选择；

另外，若再次妊娠，除产前诊断外，其他孕产期保健应同普通孕妇，常规孕检。

随访

经随访，我们了解到咨询家庭经“自然受孕+产前诊断”方式于2019年9月生育一名健康女婴。

随访过程中家属向我们反馈：非常感谢通过遗传咨询，使自己了解了生育风险，有了理性的判断，并且给了自己生育的希望和信心；同时，因前期咨询充分，知道可能面临什么情况及该如何做，后期在联系产前诊断中心时和临床医生的沟通也很顺利。

总结

通过此病例提示我们，探究不明原因流产、死产病因，获得明确结果的，可帮助家庭生育指导，降低再发风险。为了达到这个目标，可能需要多学科会诊（如新生儿科），帮助获取患者相对完整表型信息，必要时需与家属沟通进行尸检病理诊断（解剖）。同时，应注意保存再无获取机会的珍贵组织样本，为后期可能进行的遗传学检测做好准备。

遗传咨询是连接临床和家属的桥梁，对家属的心理起到了重要的疏导作用。

会元遗传专家点评

家属能够提供的信息是有限，需要遗传咨询人员耐心地与家长沟通，建立相互信赖的氛围，让家长感觉到你在全力帮助他们，这样他们才有可能想方设法收集患儿历来的就诊资料、生物样品，例如这个家系的新生儿的照片、病理解剖的信息、新生儿的脐带。这些沟通和努力才使得我们获得进一步的基因检测的结果，总结出患儿所患疾病的病因。生育的选择有多种，结合服务对象的教育、职业和宗教信仰，帮助他们确定最适合他们境遇的选项。

——黄尚志