无症状胎儿中隐藏的遗传风险：全外显子组测序检出1.42%中重度孟德尔病！
转发分享该文章给产科同仁！ 1766例无症状胎儿全外显子组测序（WES）可检出 1.42% 中重度孟德尔病风险，为产前诊断添实用参考。
导语
超声结构正常、染色体与CNV检测阴性，是否就意味着胎儿“完全健康”？一项最新研究揭示，在无症状胎儿中，全外显子组测序（WES）仍可检出1.42%的中重度单基因病风险，远超传统检测范畴。这意味着，产前遗传诊断的边界正被重新定义。
一、研究概况：大样本揭示无症状胎儿的遗传风险
中山大学附属第三医院团队回顾性分析了1766例接受产前全外显子组测序的无症状胎儿（无超声异常、无明确家族史），旨在评估WES作为常规筛查工具在无症状胎儿中检测孟德尔病的效能。结果显示：
1、总体阳性率：1.42%（25/1766）
2、共检出30个变异，涉及23个基因
3、73.91%为常染色体显性（AD）遗传，21.74%为常染色体隐性（AR），4.35%为X连锁隐性（XLR）
4、40%为重度疾病风险，60%为中度疾病风险
二、哪些疾病被检出？无症状≠无风险
1、研究检出的疾病多具以下特点：
（1）不完全外显：症状可能延迟出现
（2）表型异质性：同一基因变异可导致不同临床表现
（3）早期或渐进性发病：婴幼儿期甚至成年后才显现
2、典型病例包括：
（1）PAH基因变异：苯丙酮尿症（重度代谢病）
（2）TSC1变异：结节性硬化症（可致癫痫、智力障碍）
（3）MYH7变异：扩张型心肌病（中度心脏病）
（4）NF1变异：1型神经纤维瘤病（肿瘤易感综合征）
三、临床价值：WES为无症状胎儿提供“遗传预警”
1、提前发现可干预性疾病：
如代谢病（PAH、IVD等），出生后可通过饮食管理、代谢物补充等方式干预，改善预后。
2、为家庭提供生殖选择与心理准备：
即使选择继续妊娠，家庭也可提前了解孩子可能面临的健康问题，做好医疗和心理准备。
3、结合超声动态监测：
若后期超声出现异常，可快速结合WES结果进行再分析，加速诊断与决策。
四、技术挑战与临床启示：WES不是“万能钥匙”
尽管WES检出率显著，但其应用仍面临挑战：
1、变异解读复杂性：
（1）尤其在无表型提示的情况下，ACMG评级中“可能致病（LP）”变异占比高达73.33%，需谨慎解读。
（2）建议由多学科团队（MDT）共同讨论，结合家系验证与功能预测。
2、表型-基因型不匹配：
（1）多数携带致病变异的胎儿出生后3年内未出现明显症状，可能与外显不全、表型延迟有关。
（2）长期随访至关重要，不能仅依赖出生初期的表现。
3、遗传咨询难度大：
（1）需充分告知家庭“变异≠疾病”，解释不完全外显、表型异质性等概念。
（2）建议由经验丰富的遗传咨询师主导，避免过度解读或不必要的焦虑。
五、是否应推广WES作为无症状胎儿的常规筛查？
1、目前学术界仍有争议：
（1）支持方：WES可提供更全面的遗传信息，有助于早期发现可干预性疾病，减轻家庭与社会负担。
（2）反对方：可能带来大量VUS结果，增加心理压力与医疗成本，且可能导致不必要的终止妊娠。
2、本研究作者建议：可优先考虑建立靶向基因panel，聚焦于中重度、可干预的孟德尔病基因，平衡检出率与临床可操作性。
六、结语：WES正在重塑产前遗传诊断范式
本研究证实，即便在超声正常的胎儿中，仍有1.42%携带中重度单基因病致病变异。WES技术为产前诊断提供了前所未有的分辨率，但也对变异解读、遗传咨询和长期随访提出了更高要求。
建议临床医生：
1、对高风险指征（如高龄、血清学/NIPT高风险）且寻求更全面遗传信息的家庭，可谨慎推荐WES检测；
2、建立多学科协作机制，确保结果解读与咨询的专业性；
3、推动建立中国特色产前WES报告规范与随访体系。
参考文献
Wang G, Xue T, Xie T, Liang M, Zhan L, Lin J, Huang X, Luo J, Tian Q, Zhang J. Yield of Exome Sequencing for Mendelian Disorders Screening in Asymptomatic FetusWES Undergoing Prenatal Diagnosis: A Retrospective Analysis of 1766 CasWES. Prenat Diagn. 2025 Jul 22. doi: 10.1002/pd.6853. Epub ahead of print. PMID: 40696565.
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